Cell编辑对话2019年诺贝尔生理学或医学奖得主

2019年度的“诺贝尔生理学或医学奖”授予三位在人及大多数动物细胞感知适应氧分压变化机制方面做出杰出贡献的医学研究者。他们分别是来自哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所William G. Kaelin、英国牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所Peter J. Ratcliffe和约翰霍普金斯大学医学院的Gregg Semenza。

Cell Press细胞出版社期刊Cell（《细胞》）主编John Pham博士以及旗下多本期刊的编辑在第一时间向三位获奖者表示了祝贺。

“祝贺William Kaelin, Peter Ratcliffe和Gregg Semenza！他们坚持不懈的研究工作为我们揭示了细胞为感知和响应氧气而进化的精妙机理，他们发现了关键的分子，并解释了这些分子的特性如何使其在传导通路中发挥作用。鉴于氧气这一基本分子对生理学的许多方面以及在不同疾病中的作用，这一发现具有不可估量的重要性和深远影响。这三位科学家及其实验室值得我们致以最高的赞誉。在Cell上发表其研究结果是我们的莫大的荣幸，感谢三位让我们增光添彩。”——Cell主编John Pham

Cell Press汇总了三位获奖者此前发表在Cell Press旗下期刊上的论文，并全部开放阅读下载。点击文末“阅读原文”或长按识别下图中的二维码阅读全部论文。

2016年，同样授予这一发现的“拉斯克基础医学奖”揭晓时，Cell（《细胞》）的编辑Joan Monteiro与其中两位科学家William G. Kaelin（Bill）和Peter J. Ratcliffe进行了一次非正式的对话，内容涉及科学、医学、实验设计以及下一代科学工作者的培养（长按识别下图中的二维码阅读英文原文）。

采访内容

Joao Monteiro（以下简称JM）：两位还记得你们最早是怎么认识的吗？

William Kaelin（以下简称WK）：我在巴黎的一次会议上看到了一张论文海报，海报是当时Peter的一个学生——Patrick Maxwell制作的。学生告诉我，Peter刚刚发现HIF失控性改变和肾癌细胞VHL基因突变的作用，这些研究结果正准备投稿，而我应该为了了解详情而联系他的导师。所以我在会后不到一年就开始与Peter取得了通信。对吧，Peter？

Peter Ratcliffe（以下简称PR）：没错，Bill。实际上，当时的Patrick是肾内科住院医师，同期还有Chris Pugh等人。他们加入我的实验室后作出了突出的贡献。研究工作虽然取得了一定的进展，但没有发表。这项研究真的花了相当长的时间。

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WK：Patrick和我认为，接下来研究的问题应该关于氧气如何调节VHL和HIF之间的相互作用，他说我应该和Peter讨论这个问题。我想应该是在2000年末时，我与Peter取得了联系。因为这时候我们恰好得到了一些有用的实验数据。也得益于此，我们的研究结果发表在了2001年的Science上。

PR：没错，我们都知道我们的研究工作有相近之处，但是一直到这些结果投稿至Science时，才知道我们的研究兴趣几乎完全一致。虽然研究中还有其他相互作用的位点，有些令人费解，但不久后就研究清楚了。当一个受人尊敬的同行也取得与自己实验室相同的结果时，我们感到十分安心。

JM：Peter，我想问问你，你怎么就决定要研究氧感知问题了呢？

PR：这是一段漫长而曲折的旅程。我记得那是在上个世纪八十年代。我从氧感知的角度切入，这对我来说从一开始就有些吃力。我当时是肾内科医生，希望弄清楚为什么休克更容易造成肾脏损伤。临床上经常看到低血压患者的肾损伤。人们认为，这与肾脏异常的逆流循环有关，这种特殊的逆流循环导致肾中心组织的氧张力非常低，而这一现象的机理至今尚未清楚。从那时起，我开始对在低氧分压而不是血流量降低导致肾脏促红细胞生成素（EPO）合成增加的现象产生了兴趣。我认为这可能与我刚才提到的特殊循环有关，但是我们并没有解决这个问题。据我所知，这个问题到目前为止都没有答案。另外一个问题就是直接研究氧感知过程本身，我们认为这是非常特殊的，也是肾脏特有的。这就是我进入这一研究领域的方式，显然绕了几个弯。

JM：您什么时候认识到氧感知是通过HIF这一重要的信号通路实现，并发现这是氧感知的核心，且此过程在多种系统和多种细胞类型都存在？

PR：嗯，我记得很清楚那是放射线照相刚从雏形发展而来的时候。当时人们认为，氧感知是特定组织和细胞的特殊性质。我们选择了研究对氧张力敏感的肝癌细胞，我希望能够建立一个研究系统来探究氧感知过程的调控方式。

因为医学界存在着很多认为氧感知并不普遍的强烈偏见，所以我们后来选择了SV40 转化的非洲绿猴肾细胞（COS细胞），因为这种细胞不表达EPO，我们猜测这个细胞不能感知氧气浓度。另外，这种细胞也是比较好的表达克隆系统，这恰好就是我们想要的：提供受体细胞。

之后，我们用目标报告基因转染了COS细胞。令人惊讶的是，这种细胞也具有氧气感知的能力。刚开始，我们对这个意外结果感到非常生气，因为我们设置好了一系列研究计划，得到这样的结果后显然无法继续开展实验。不过经过反复验证和思考，我们越来越意识到这背后隐藏的深刻道理。

WK：我认为这很好地说明了两点，我相信Peter也同意我的观点。一是我试着鼓励学生一定要重视异常实验结果，重要但易于忽视的发现往往隐藏在所控制的变量中。其二是，正如一位诺贝尔奖获得者所说，相当数量的伟大科学发现可能都被扔到了废纸篓里，因为这些发现不符合传统的偏见。不符合偏见的研究结果往往会被忽略或丢弃。回顾历史才意识到这种被丢弃的观察是多么重要。我认为Peter刚才所描述的这个小片段就是一个伟大的发现。

PR：这确实是我的亲身经历，我非常同意。我实验室里的大多数重要结果开始都让我恼火。

WK：我有一种说法，可能过于简化，但是我也希望分享一下：工程师往往渴望期待中的结果，而科学家则希望得到出乎意料的结果。

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JM：你们二位都是医生科学家，你们是否认为这种背景影响了做科学的方式？医生的身份对提出的问题类型或解决的方式是否有一定的影响？

PR：这种身份使我更有力量。开始这个研究计划的时候，我是35岁。我认为，作为一名医生，你会更加自信地应对未知事物。需要帮助时，我总是不会羞于打电话寻求建议，直到获得需要的建议。我所得到的建议中，有一些来自高压临床医学。有一些问题临床医生必须现场解决，必须做出决定。

但是临床工作和科研之间有一个本质区别。在医院里，如果你不知道该怎么办，那就什么都不能做。在实验室中，如果你不知道该怎么办，那就得做些什么。临床环境中，您只需要等待正在进行的试验完成、更多信息出现。然而实验室中则不太可能会出现这种情况。

Molecular Cell期刊编辑Allyson Evans

以及Brian Plosky的贺词

JM：Bill，你怎么看？

WK：我先回答你的第一个问题，即我是怎样进入氧感知这一领域的。当我刚进医院的时候，我很确定自己会成为一名临床医生。我实际上曾在约翰·霍普金斯大学担任过所谓的chief residency（住院总医生）。住院总医生喜欢像希佩尔-林道（von Hippel-Lindau）[VHL]综合征这样的罕见病，因为这能全面宣示自己的权威。如果实习医生的行为越了线，我们就可以问他们有关此类罕见病的问题，让他们尴尬。临床医生还倾向于记住这类疾病的鉴别诊断——病房中可能遇到的任何症状或体征，以及导致这些症状的所有可能原因。克隆Hippel-Lindau基因后，我就能知道它与哪些癌症有关，比如肾癌。我也知道这些肿瘤的血管非常丰富，所以我希望研究VHL可以促进我们对肾癌的理解。至少也能帮助我们了解一些调控血管生成的知识。VHL相关肿瘤还有一个尚未清楚其机制的事实，患者体内有时会产生过多的红细胞。血管生成和红细胞生成有一个共同点——通常都是由缺氧引起的。在我看来，VHL相关疾病表现得好像是让身体不断以为自己缺氧，于是发出求救信号，这通常就是真正缺氧的窘迫信号。如果弄清楚这种自然现象的原理，那就能帮助我们理解氧传感的分子回路。

JM：展望未来，您认为氧感知领域的未来会如何发展？现在有哪些问题让你们仍然着迷？

WK：我们仍然对使用药物调节HIF通路是否有益并是否可以用于疾病治疗感兴趣。有些靶向HIF通路用于治疗贫血的药物已进入了III期临床试验。临床前数据提示，对于例如心脏病发作和脑卒中等某些疾病，通过药物干预HIF通路也可能具有价值。在这类情况下，可能需要提高HIF的作用。相反，我们也想知道抑制HIF的作用是否会有益于多种癌症。例如，抑制HIF的作用也许可以改善与VHL导致失能相关的癌症。这些潜在的药物疗法非常值得深入探索。

从更基本层面上，也有不少值得研究的课题，例如寻找其他与羟化酶或HIF功能类似的氧依赖性酶和蛋白分子。也有充分的理由认为，VHL除了调节HIF外，可能存在更多功能。有很多证据表明VHL的HIF独立功能，但这一切还存在很多未知。

JM：Peter，你认为呢？你最近对什么研究方向感兴趣？

PR：大致上差不多，但是我们有些不同的分歧。我们现在正与化学家Chris Schofield密切合作，他主要设计新型抑制剂。我们的兴趣在于探究不同的抑制剂能否应对不同的医学难题，某些抑制剂可能具有商业投入价值。我们相信只要有足够的投入，这就有可能实现。现在针对贫血的III期临床试验结果不错，我很佩服，这看起来确实有很广阔的前景，我们希望它能起作用。但是我们也认为，需要更多的抑制剂、药物研究和实验医学来弄清楚其作用机理。用于局部缺血（例如血流量低或供血不足）的药物很可能会成为临床治疗的绝佳补充。

正如Bill所说，我们也对其他形式的羟化酶及其调控感兴趣。还有癌症，关于HIF通路和癌症的关系值得讨论。我个人认为，随着癌症的进展，HIF控制的促肿瘤发生和抗肿瘤作用需要重新平衡或微调。

WK：有相当多综述论文论述HIF促进肿瘤的生长，我们应该研发用于癌症治疗的HIF抑制剂，因为HIF的过度表达往往与预后不良相关，这可能是因为侵略性肿瘤生长速度超过血液供应，导致细胞缺氧，从而诱导HIF表达上调。HIF也可以激活肿瘤相关的生长基因。但是正如Peter刚指出的，实际上还有很多细微的差别。

最重要的是，我认为环境和条件非常重要，并且我们必须逐个癌症地弄清楚，HIF在很大程度上到底是促肿瘤发生的、抗肿瘤发生的，还是两者都不是。这一过程涉及哪个HIF旁系物，作用于哪个阶段，等等。越来越多的证据表明，在某些情况下，HIF实际上可能具有抗肿瘤发生效应，也许这可能仅仅是表面的粉饰现象，而与转化表型无关。在合理设计或临床上使用HIF抑制剂之前，我们必须先把这些东西弄清楚。

Trends in Molecular Medicine编辑

Claudia Willmes贺词

JM: 让我们进入下一个话题，你是怎么训练青年科学家的？在过去的二十年里有什么变化吗？

WK: 你现在可能会觉得，Peter和我就像是同父异母的双生子一样。我们并不会对太多事情持不同意见。回到刚刚讨论的话题，实验的力量往往在于谨慎考虑阳性和阴性对照。我们尽力确保，当我们把几篇论文结合起来的时候，你能看到阳性和阴性对照。我们还尽可能地为我们的结论提供确凿的证据。

我这还有一种说法。这个世界上有两种科学家。第一种科学家，生命中最大的恐惧是位居第二，而另一种科学家，生命中最大的恐惧是犯错误。我试图告诉人们，随着时间的推移，我宁愿做第二种人。因此，我们有时可能抢不到第一，但我们得确保发表的结果现在是正确的，十年内是正确的，并且在一百年内还是正确的。这并不意味着随着时间的推移，在进一步回顾中不会出现其他解释。但是至少实验本身能进行得十分顺利并且控制得当。我想给学员留下的最后一句话，也是一句老话：“要解决一个无趣且不重要的问题，就像解决一个有趣且重要的问题一样困难。”所以我鼓励学员们努力找出我们都认为是有趣且重要的问题，这将推动这个领域向前发展。

JM: 这太棒了，Peter，我觉得你应该会同意Bill的大部分观点。你们实验室的运作方式有什么不同吗？

PR: 当然。Bill刚才提到了一个非常有趣的点，即你对实验控制方式的看法，你在其中设定了接受结果为真的标准。这些事情按照秩序进行，但也存在安全性问题。你首先得寻找一个有趣的结果，然后加以控制，确保它是对的。但是首先，你要去寻找它。否则，人们就会浪费很多时间来设置那些永远不会成功的实验控制。不仅仅是简单的医疗护理。在积极获得最初的观察结果和残忍地控制变量之间，你需要学会平衡，这是一种艺术。我们都是临床医生，而且在很长一段时间里，我一直是积极活跃的临床医生。我倾向于用同一种方法使实验室运作起来，决策过程也是一样。全部为真的先验概率是多少，结果为真的实验后概率又是多少？

这意味着我要整合各种不同类型数据的“安全性”。并不是每个科学家都会这么做。我曾经与只看实验结果表面价值的一些人共事。当然，他们很少受到偏见的束缚。你可能会说，他们或许更有可能发现一些东西，但他们也更有可能犯错误，因为他们有时在得出最终结论时会忽略大量数据。实际上，在临床中做出准确的诊断和实验室结果的准确解释并不是两个独立过程。两者都需要考虑所有的可能性，在得出结论时都需要非常谨慎。我试图教授这种类型的决策，因为它也会对其他许多事情产生影响。“你首先要寻找一个有趣的结果，然后加以控制，确保它是正确的。”

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